Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Артемьева С.И.

ГБУЗ Москвы «Московский научно-практический центр дерматовенерологии и косметологии Департамента здравоохранения Москвы»

Атабиева А.Я.

ГБУЗ «Московский научно-практический центр дерматовенерологии и косметологии» Департамента здравоохранения Москвы

Бобко С.И.

ГБУЗ «Московский научно-практический центр дерматовенерологии и косметологии Департамента здравоохранения Москвы»

Смердова М.А.

ГБУЗ «Московский научно-практический центр дерматовенерологии и косметологии Департамента здравоохранения Москвы»

Изучение патогенетических аспектов зуда при различных дерматозах: пруриго, красном плоском лишае и псориазе

Авторы:

Артемьева С.И., Атабиева А.Я., Бобко С.И., Смердова М.А.

Подробнее об авторах

Просмотров: 2377

Загрузок: 71


Как цитировать:

Артемьева С.И., Атабиева А.Я., Бобко С.И., Смердова М.А. Изучение патогенетических аспектов зуда при различных дерматозах: пруриго, красном плоском лишае и псориазе. Клиническая дерматология и венерология. 2022;21(3):350‑360.
Artemyeva SI, Atabieva AY, Bobko SI, Smerdova MA. Pruritus pathogenesis in dermatoses: prurigo, psoriasis, and squamous lichen planus. Russian Journal of Clinical Dermatology and Venereology. 2022;21(3):350‑360. (In Russ., In Engl.)
https://doi.org/10.17116/klinderma202221031350

Рекомендуем статьи по данной теме:
Ген­но-ин­же­нер­ная би­оло­ги­чес­кая те­ра­пия псо­ри­аза у па­ци­ен­тов с отя­го­щен­ным он­ко­ло­ги­чес­ким анам­не­зом: об­зор ли­те­ра­ту­ры и кли­ни­чес­кий слу­чай. Кли­ни­чес­кая дер­ма­то­ло­гия и ве­не­ро­ло­гия. 2023;(1):57-63
Уни­ла­те­раль­ные дер­ма­то­зы: ас­пек­ты диф­фе­рен­ци­аль­ной ди­аг­нос­ти­ки. Кли­ни­чес­кая дер­ма­то­ло­гия и ве­не­ро­ло­гия. 2023;(2):204-208
ВИЧ-ас­со­ци­иро­ван­ные дер­ма­то­зы: ак­цен­ти­ру­ем вни­ма­ние. Кли­ни­чес­кая дер­ма­то­ло­гия и ве­не­ро­ло­гия. 2023;(3):309-315
Ней­ро­пеп­ти­ды и их роль в па­то­ге­не­зе по­че­су­хи взрос­лых. Кли­ни­чес­кая дер­ма­то­ло­гия и ве­не­ро­ло­гия. 2023;(3):324-328
Кли­ни­ко-им­му­но­ло­ги­чес­кая ха­рак­те­рис­ти­ка псо­ри­аза в пос­тко­вид­ный пе­ри­од. Кли­ни­чес­кая дер­ма­то­ло­гия и ве­не­ро­ло­гия. 2023;(4):412-417
Крас­ный плос­кий ли­шай, ас­со­ци­иро­ван­ный с ви­рус­ным ге­па­ти­том C: но­вые дан­ные, кон­цеп­ции и ги­по­те­зы. Кли­ни­чес­кая дер­ма­то­ло­гия и ве­не­ро­ло­гия. 2023;(4):426-433
Стро­фу­люс у 4-лет­ней па­ци­ен­тки: кли­ни­чес­кое наб­лю­де­ние. Кли­ни­чес­кая дер­ма­то­ло­гия и ве­не­ро­ло­гия. 2023;(5):566-569
Роль средств ухо­да при ано­ге­ни­таль­ном зу­де. Кли­ни­чес­кая дер­ма­то­ло­гия и ве­не­ро­ло­гия. 2023;(5):606-609
Воз­мож­ность при­ме­не­ния кван­тиль­но­го рег­рес­си­он­но­го ана­ли­за для прог­но­зи­ро­ва­ния сро­ков раз­ви­тия псо­ри­ати­чес­ко­го ар­три­та у па­ци­ен­тов с псо­ри­азом. Ме­ди­цин­ские тех­но­ло­гии. Оцен­ка и вы­бор. 2023;(1):32-40
Прог­но­зи­ро­ва­ние сро­ков раз­ви­тия псо­ри­ати­чес­ко­го ар­три­та у па­ци­ен­тов с псо­ри­азом. Ме­ди­цин­ские тех­но­ло­гии. Оцен­ка и вы­бор. 2023;(3):10-17

Введение

Проблема зуда — одна из наиболее актуальных проблем в дерматологической практике. Зуд — самая распространенная жалоба пациентов с хроническими дерматозами, такими как пруриго, красный плоский лишай (КПЛ) и псориаз. Однако нет четкого понимания патогенеза данного симптома.

Пруриго

Пруриго — это хроническое заболевание кожи, сопровождающееся выраженным зудом и экскориациями в течение длительного времени. Пруриго характеризуется наличием симметрично расположенных пруригинозных папул, узлов или бляшек. В соответствии с преобладанием типа высыпаний подтипы хронического пруриго классифицируются как узловатое (prurigo nodularis), папулезное, бляшечное, линейное или умбиликальное пруриго. В дополнение к клиническому типу клиническая картина также различается по числу и локализации элементов сыпи. Степень тяжести процесса и выраженность зуда могут быть идентифицированы по наличию экскориаций на поверхности пруригинозных элементов. Порочный круг «зуд — расчесы» значительно снижает качество жизни таких пациентов. В настоящее время специфические инструменты для объективной оценки пруригинозных высыпаний среди дерматологов в Европе отсутствуют, нет и классификации хронического пруриго по степени тяжести на основе клинической картины. Не полностью определены подходы к лечению данного заболевания. С учетом необходимости определения патогенетически обоснованного подхода к лечению больных пруриго в рамках исследования изучали уровень биомаркеров в крови, потенциально связанных с патогенезом заболевания (кальцитонин-ген-регулируемый пептид — CGRP, васкулярный эндотелиальный фактор роста — VEGF-А, вазоинтестинальный пептид — VIP). Известно, что CGRP является маркером нейровоспаления кожи, и в ряде работ отмечено повышение его экспрессии в нервных волокнах кожи больных пруриго [1–3]. VEGF-А известен как основной фактор ангиогенеза кожи, продуцируемый различными резидентными клетками кожи, в том числе кератиноцитами, его экспрессия в коже повышена и отражает патогенетические особенности пруриго, коррелируя со степенью тяжести заболевания [4].

Красный плоский лишай

КПЛ — одно из самых распространенных заболеваний кожи и слизистой оболочки полости рта (СОПР), однако, несмотря на многочисленные исследования, патогенез заболевания до сих пор во многом неясен. В общей структуре дерматологической заболеваемости КПЛ составляет 0,16–1,2 % [5]. Характерным признаком КПЛ является склонность к сгруппированному расположению высыпаний на коже и СОПР с образованием колец, гирлянд, линий, сопровождаемых зудом, что может быть выражено в значительной степени, вызывая у больного беспокойство и нарушения сна. В большинстве случаев сыпь локализуется симметрично на сгибательных поверхностях конечностей, туловище, половых органах, довольно часто на СОПР. Редко поражаются ладони, подошвы, лицо. В период обострения КПЛ наблюдается положительный феномен Кебнера — появление новых узелков на месте травматизации кожи. Среди болезней СОПР 35–70% приходится на КПЛ [6]. Заболевание развивается у женщин более чем в 2 раза чаще, чем у мужчин, в основном в перименопаузе [7]. В зависимости от формы КПЛ СОПР клинические проявления могут быть разнообразными — от бессимптомных сетчатых папул до болезненных эрозивно-язвенных элементов. Этиология КПЛ окончательно не выяснена. Рассматриваются несколько основных теорий этого заболевания: аутоиммунная, генетическая, вирусная, интоксикационная, неврогенная [8]. Первые симптомы заболевания и рецидивы могут наблюдаться после психоэмоциональных перенапряжений, которые, в свою очередь, могут влиять на тяжесть течения заболевания [9]. В развитии воспаления в коже и СОПР, а также в формировании зуда у больных хроническими воспалительными дерматозами принимают участие цитокины и другие медиаторы воспаления, в том числе факторы роста, факторы ангиогенеза и нейропептиды [10].

Нейропептиды — биологически активные белковые соединения, синтезируемые и секретируемые нейронами центральной и периферической нервной системы, а также регулирующие ее функции. Вклад нейропептидов в нейрогенное воспаление довольно широко изучен [11–13]. Нейропептиды сенсорной иннервации не только способствуют воспалительным эффектам, опосредованным иммунными функциями, такими как экстравазация плазмы, отек, высвобождение тканевых цитокинов и рекрутирование и пролиферация лейкоцитов [14–16], но и оказывают трофическое влияние на здоровые ткани и на репарацию повреждений тканей [17–19]. Участие нервной системы в хроническом воспалении изучено при нескольких заболеваниях, таких как ревматоидный артрит [20, 21], псориаз [22, 23] и др. [24]. Опубликованы данные о повышении содержания регуляторных нейропептидов (субстанция Р, VIP, CGRP) в псориатических бляшках [10, 25]. Наиболее значимыми нейропептидами считаются CGRP, VIP, субстанция P. CGRP представляет собой природный пептид из 37 аминокислот, который образуется посредством тканеспецифического альтернативного процессинга информационной РНК кальцитонина и широко распространен в центральной и периферической нервной системе. CGRP локализован преимущественно в чувствительных афферентных и центральных нейронах и опосредует несколько видов биологического действия, включая вазодилатацию. CGRP стимулирует пролиферацию кератиноцитов, способствует дегрануляции тучных клеток, миграции лейкоцитов, а также макрофагов в кожу и проявляется развитием в коже воспаления с формированием эритемы и отека. VIP — это нейропептид, состоящий из 28 аминокислот, распределенных по центральной и периферической нервной системе. Его обнаруживают в постганглионарных нервных волокнах вместе с ацетилхолином. В коже он обладает активностью в базальной мембране, кератиноцитах и клетках Меркеля, а также оказывает иммуномодулирующее действие, индуцируя вазодилатацию, дегрануляцию тучных клеток и экстравазацию плазмы [26]. Данные литературы о содержании вышеупомянутых нейропептидов в тканях СОПР при КПЛ показывают, что в структурно поврежденных очагах с обширным лимфоцитарным воспалением обнаруживается потеря нервных волокон [27]. Аналогичная локальная потеря иннервации описана и в других воспаленных тканях, особенно в зонах сильного воспаления [28].

Вместе с тем значимость CGRP, VIP в развитии КПЛ кожи и СОПР не до конца выяснена.

Немаловажную роль в развитии хронических воспалительных заболеваний кожи играет ангиогенез, заключающийся в развитии новых кровеносных сосудов из существующих и являющийся определяющим фактором в формировании новых тканей и их репарации. Этот процесс играет роль в физиологических состояниях, таких как эмбриональное развитие и заживление ран, а также в патологических состояниях, таких как развитие рака и хронических воспалительных заболеваний, таких как, например, ревматоидный артрит и псориаз [29].

Ключевым регулятором ангиогенеза является фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) [30]. Это химерный гликопротеин с молекулярной массой 34–45 кДа, состоящий из двух субъединиц [31]. VEGF продуцируют различные клетки, такие как эндотелиальные клетки, макрофаги, фибробласты и гладкомышечные клетки [32]. Активацию VEGF могут вызывать различные физиологические и патологические состояния, сопровождающиеся гипоперфузией и/или гипоксией. Сообщалось о повышенных уровнях VEGF в сыворотке пациентов с ревматоидным артритом, поли-/дерматомиозитом и активной системной красной волчанкой [33]. G.A. Scardina и соавт. сообщили, что 64,2% образцов тканей КПЛ СОПР демонстрируют экспрессию VEGF [34]. X. Тао и соавт. оценили плотность микрососудов и экспрессию VEGF у пациентов с КПЛ СОПР и обнаружили, что ангиогенез и экспрессия VEGF тесно связаны с различными клиническими формами поражений при КПЛ СОПР [35]. Вместе с тем значимость VEGF в развитии КПЛ кожи и СОПР до конца не выяснена.

Несмотря на многочисленные исследования экспрессии нейропептидов и фактора роста эндотелия сосудов в тканях при КПЛ, мало что известно об их уровне в плазме крови у пациентов. Поскольку представляется, что нейропептиды (VIP, CGRP) и фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) могут играть важную роль в кожном воспалении при КПЛ кожи и СОПР, а количество проведенных исследований недостаточное, мы оценили их концентрации в плазме крови и сравнили с показателями здоровых в контрольной группе.

Псориаз

Псориаз — распространенное хроническое воспалительное заболевание с иммунной дисрегуляцией в качестве основного патогенетического механизма [36]. В среднем 2–7% популяции людей во всем мире болеют псориазом [37]. Псориаз оказывает выраженное негативное влияние на различные аспекты жизни пациентов. Долгое время псориаз считался незудящим дерматозом, однако клинические данные говорят об обратном — и пациенты достаточно часто предъявляют жалобы на зуд. По данным зарубежной литературы, симптом зуда сопровождает псориаз в 60–80% случаев [38–40]. Согласно результатам проведенного исследования за 2020–2021 гг. на базе МНПЦДК, установлена высокая частота регистрации симптома зуда — 58% среди 403 пациентов с псориазом. Таким образом, высокая частота регистрации зуда при псориазе подтверждает актуальность изучения проблемы зуда, механизмов его возникновения с целью подбора адекватного лечения. Зуд при псориазе может носить интермиттирующий или непрерывный характер, зачастую усиливается ночью и нарушает сон больного. Большинство пациентов с псориазом считают зуд наиболее отягощающим симптомом своего заболевания, в связи с этим актуален вопрос изучения патогенетических механизмов возникновения зуда при данном заболевании, что позволит определить эффективные методы терапии, направленной на облегчение данного симптома.

Нами проведен анализ отечественных и зарубежных источников литературы по проблеме патогенетических аспектов зуда при псориазе. Данные литературы свидетельствуют о необходимости изучения патогенетических аспектов этого симптома с целью подбора соответствующей эффективной и безопасной терапии с учетом отсутствия специализированной, строго направленной противозудной терапии при псориазе. По данным литературы, актуальным является изучение корреляции маркеров сыворотки крови с тяжестью симптома зуда при псориазе. Согласно современным представлениям, в развитии воспаления в коже и в формировании зуда у больных хроническими воспалительными дерматозами принимают участие цитокины и другие медиаторы воспаления, в том числе нейропептиды и белки — факторы роста [41].

Для изучения патогенетических аспектов зуда при псориазе были отобраны маркеры из группы нейропептидов, антимикробных пептидов. К нейропептидам относится нейропептид Y (NPY), который продуцируется в коже окончаниями чувствительных нервных с-волокон. Отмечается снижение уровня NPY в плазме крови, стойкое снижение которого соизмеримо с интенсивностью зуда [38]. Данный нейропептид принимает участие в формировании зуда, развитие которого вызвано воздействием медиаторов зуда на окончания пруритоцептивных нервных волокон. Другой маркер — VAP-1 является димерным мембранным белком, который состоит из N-концевого цитоплазматического хвоста, трансмембранного домена и большой внеклеточной части. VAP-1 способствует роллингу, адгезии и трансмиграции лимфоцитов через эндотелиальный слой сосудов, а также полиморфноядерных лейкоцитов. По данным немногочисленных исследований, зафиксировано повышение уровня растворимого сосудистого адгезивного белка 1 (sVAP-1) у пациентов с зудящим псориазом, что требует дальнейшего изучения. Определение сывороточного уровня VAP-1 может не только дать ценную информацию для диагностики активности заболевания, но и оказать помощь в оценке прогноза [41, 42].

Ряд исследований также свидетельствуют о влиянии антимикробных пептидов на формирование симптома зуда. К антимикробным пептидам относятся липокалин 2 (LCN2) и бета-дефензин 2 (DEFb2/hBD-2).

LCN2 — белок из семейства низкомолекулярных полипептидов — липокалинов, функция которых связана с иммунным ответом, процессами клеточного роста, апоптоза и др. В частности, LCN-2, также известный как нейтрофильный желатиназа-ассоциированный липокалин (NGAL), участвует в защитных реакциях против бактериальных патогенов. Предполагается, что он убивает клетки бактерий, исключая из них ионы железа, необходимые для жизнедеятельности. Об этом свидетельствует его способность связываться с бактериальными сайдерофорами (молекулами — захватчиками ионов железа). Известно, что катионы железа (Fe3+) необходимы для таких важнейших клеточных функций, как дыхание и синтез ДНК. Интересен факт стойкого повышения уровня данного пептида у пациентов с зудящим псориазом [43].

Другой антимикробный пептид — бета-дефензин 2 (DEFb2/hBD-2). По существующим данным, отмечено стойкое повышение данного маркера в крови пациентов с псориазом, что также выявлено у пациентов с зудом.

Поскольку возможно терапевтическое воздействие на уровень продукции нейропептидов, факторов роста в коже, данные об участии вышеописанных биомаркеров воспаления и зуда позволят в дальнейшем разработать подходы к выбору терапии больных зудящими дерматозами с учетом тяжести заболевания и интенсивности зуда.

Цель работы — изучить роль биомаркеров крови в патогенезе зуда при хронических заболеваниях кожи и слизистых оболочек.

Для выполнения цели исследования поставлены следующие задачи:

1) определить уровень биомаркеров CGRP, VIP и VEGF-A в сыворотке крови больных пруриго;

2) определить уровень биомаркеров CGRP, VIP и VEGF-A в сыворотке крови больных различными формами КПЛ;

3) определить уровень биомаркеров DEFb2/hBD-2, LCN2, sVAP-1, NPY в сыворотке крови больных псориазом.

Материал и методы

Объект исследования: пациенты с диагнозом пруриго, КПЛ, псориаза, здоровые добровольцы (группа контроля).

Материал и методы выполнения задачи 1

Обследованы 30 пациентов с пруриго на базе Московского научно-практического центра дерматовенерологии и косметологии (МНПЦДК).

Пациенты разделены на следующие группы:

1) пациенты с пруриго (n=30);

2) контрольная группа — здоровые люди без поражения кожи (n=17).

Методы исследования

1. Изучение уровня биомаркеров в сыворотке крови — метод ИФА: «Человеческий VEGF-A — иммуноферментный набор для количественного определения человеческого васкулоэндотелиального фактора роста А», фирма-производитель Thermo Fisher Scientific, инструкция предоставлена ЗАО «БиоХимМак»; «Вазоинтестинальный пептид (без экстракции) — иммуноферментный набор для количественного определения вазоинтестинального пептида (VIP) в плазме крови», фирма-производитель BCM Diagnostics, инструкция предоставлена ЗАО «БиоХимМак» «Пептид, родственный гену кальцитонина; набор для определения методом ИФА», фирма Cloud-Clone Corp., официальный дистрибьютор в России.

2. Статистический анализ проводили с использованием программного обеспечения SPSS Statistics 27 (IBM). Для описания данных в связи с малыми выборками и большой вариацией данных использовали квартили распределения, а для сравнения групп применяли непараметрический критерий Манна—Уитни. Критический уровень значимости для определения достоверных различий p<0,05.

Материал и методы выполнения задачи 2

Обследован 41 пациент с КПЛ с сочетанным поражением кожи и СОПР и с изолированным КПЛ СОПР (экссудативно-гиперемическая и эрозивно-язвенная формы) на базе МНПЦДК.

Пациенты разделены на следующие группы:

1) пациенты с КПЛ с сочетанным поражением кожи и СОПР (n=21);

2) пациенты с изолированным КПЛ СОПР (экссудативно-гиперемическая и эрозивно-язвенная формы) (n=20);

3) контрольная группа — здоровые люди без поражения кожи (n=17).

Методы исследования

1. Изучение уровня биомаркеров в сыворотке крови — метод ИФА: «Человеческий VEGF-A — иммуноферментный набор для количественного определения человеческого васкулоэндотелиального фактора роста А», фирма-производитель Thermo Fisher Scientific, инструкция предоставлена ЗАО «БиоХимМак»; «Вазоинтестинальный пептид (без экстракции) — иммуноферментный набор для количественного определения вазоинтестинального пептида (VIP) в плазме крови», фирма-производитель BCM Diagnostics, инструкция предоставлена ЗАО «БиоХимМак» «Пептид, родственный гену кальцитонина; набор для определения методом ИФА», фирма Cloud-Clone Corp., официальный дистрибьютор в России.

2. Статистический анализ — программное обеспечение Jamovi 1.6.23 Solid. Достоверность различия выборок рассчитывали по непараметрическому критерию Манна—Уитни. Статистически значимым считали показатель p<0,05.

Материал и методы выполнения задачи 3

Обследованы 88 пациентов с псориазом на базе МНПЦДК.

Пациенты разделены на следующие группы:

1) пациенты с экстремально тяжелым псориазом (n=30);

2) пациенты с коморбидными патологиями и зудящим псориазом (n=30);

3) группа сравнения (незудящий псориаз) — пациенты со среднетяжелой степенью тяжести, получающие стандартные методы терапии (n=28).

Методы исследования

1. Изучение уровня биомаркеров в сыворотке крови — метод ИФА: DEFb2/hBD-2, LCN2, sVAP-1 и NPY, иммуноферментные наборы для количественного определения биомаркеров в сыворотке крови, фирма Cloud-Clone Corp., официальный дистрибьютор в России.

2. Статистический анализ — программное обеспечение Jamovi 1.6.23 Solid. Достоверность различия выборок рассчитывали по непараметрическому критерию Манна—Уитни. Статистически значимым считали показатель p<0,05.

Критерии включения в исследование: возраст старше 18 лет, подтвержденный диагноз (диагностические критерии: анамнестические данные, данные физикального обследования — характерная клиническая картина заболевания) и наличие информированного добровольного согласия.

Критерии исключения из исследования: наличие психической патологии тяжелых регистров, затрудняющих обследование; сопутствующие дерматологические и соматические заболевания, обусловливающие патологические ощущения в виде зуда; беременность.

Результаты и обсуждение

Изучение уровня биомаркеров в сыворотке крови проводили методом ИФА в соответствии с инструкциями производителя. Определение уровня биомаркеров (VEGF-A, VIP, CGRP) проведено в сыворотке крови 30 пациентов с пруриго (11 мужчин в возрасте 41–89 лет, средний возраст 62,8 года, и 19 женщин в возрасте 20–88 лет, средний возраст 58,4 года).

Клиническая картина характеризовалась локализованными или генерализованными высыпаниями на коже туловища и конечностей в виде пятен, экскориированных папул или узлов, бляшек, точечными и линейными экскориациями, сопровождающимися зудом, а также другими ощущениями, в том числе жжением, покалыванием, пощипыванием, ощущениями, локализованными в глубине (боль) с исходом в атрофические рубцы и гиперпигментированные пятна. У трети пациентов отмечена I степень тяжести пруриго (практически чистая кожа), от 1 до 5 пруригинозных элементов на фоне проведенной терапии (системные стероиды, фототерапия, топическая глюкокортикостероидная терапия); у трети больных наблюдали II степень тяжести пруриго (легкая степень), от 6 до 19 пруригинозных высыпаний; примерно у трети больных зафиксирована III степень тяжести пруриго (средняя степень), от 20 до 100 пруригинозных элементов; IV степени тяжести (тяжелой), более 100 пруригинозных элементов, не было ни у кого из обследованных. Однако у 1 пациента наблюдали объективно тяжелое течение заболевания, менее 100 элементов, что фактически относилось к III степени тяжести (средней). Для сравнения показателей набрана группа контроля, представленная лицами без патологии кожи (2 мужчин в возрасте 55–72 лет, средний возраст 63,5 года, и 17 женщин в возрасте 34–64 лет, средний возраст 43,17 года).

Медианное значение уровня VEGF-A в крови у пациентов в исследуемой группе составило 43,15 пг/мл (1-й и 3-й квартили соответственно 24,2 и 82,01 пг/мл). В контрольной группе значение этого показателя составило 86,39 (48,28 и 117,04) пг/мл. Таким образом, можно констатировать более низкое значение показателя у пациентов исследуемой группы. Это различие статистически значимо (p=0,015, непараметрический U-критерий Манна—Уитни).

Уровень CGRP в крови у пациентов исследуемой группы составил 48,46 пг/мл (1-й и 3-й квартили соответственно 14,48 и 78,05 пг/мл), в группе контроля — 83,34 (49,98 и 92,6) пг/мл. Наблюдаемое различие между исследуемой и контрольной группами также является статистически значимым (p=0,003). Влияние пола и возраста на показатели не установлено (p>0,05) (рис. 1).

Рис. 1. Уровень биомаркеров (CGRP и VEGF-A) в сыворотке крови больных пруриго и лиц группы контроля, пг/мл.

Медианное значение уровня VIP в крови у пациентов в исследуемой группе составило 0,855 нг/мл (1-й и 3-й квартили соответственно 0,366 и 1,207 нг/мл), в группе контроля — 0,81 (0,732 и 0,978) нг/мл. Это различие статистически незначимо (p=0,924, непараметрический U-критерий Манна—Уитни) (рис. 2).

Рис. 2. Уровень биомаркера (вазоинтестинального пептида — VIP) в сыворотке крови больных пруриго и лиц группы контроля, нг/мл.

Исследования последних лет помогают лучше понять патофизиологию хронического пруриго. Показано, что при пруриго по неизвестным причинам приводят к воспалению, акантозу, фиброзу, гиперваскуляризации и нейропластичности несколько типов клеток, включая кератиноциты, нервные волокна, сосуды, тучные клетки, «воспалительные» клетки (Т-лимфоциты, эозинофилы) [44]. Наиболее значимыми при хроническом пруриго в патофизиологии зуда являются провоспалительные Th2-цитокины [45]. Показано, что при пруриго в коже повышена экспрессия уровня Т-клеточного интерлейкина-31 и его рецептора [46]. Отмечено, что в передаче провоспалительного сигнала при хроническом пруриго и в высвобождении нейротрофинов играет роль субстанция Р, которая высокоспецифично связывается с нейрокининовым рецептором 1-го типа. На развитие заболевания могут также влиять дермальные нервы в пораженной коже, содержащие субстанцию Р [47]. Показано также, что нервные волокна в пруригинозных высыпаниях экспрессируют CGRP, влияющий на нейрогенное воспаление вовлечением воспалительных клеток [2]. Иммуногистологические исследования показали при пруриго наличие дермальной нейрональной гиперплазии [48], что согласуется с повышенным уровнем в дерме пруригинозных высыпаний фактора роста нервов и его рецептора тиразинкиназы А [49]. В эпидермисе при экскориациях плотность нервных волокон по причине аксотомии вторично снижена [50, 51]. Плотность интраэпидермальных нервных волокон нормализуется после заживления пруригинозных высыпаний [51]. Несмотря на нейроморфологические изменения, наблюдаемые при пруриго, функционального поражения периферических нервов с использованием количественных сенсорных тестов не зафиксировано [52]. Показано, что при пруриго экскориации ведут к нарушению эпидермального барьера и стимулируют высвобождение провоспалительных медиаторов. Это влияет на усиление зуда посредством активации сигнальных проводящих путей; данный феномен называется циклом зуда и расчесов [53].

В проведенном нами исследовании уровень васкулярного эндотелиального фактора роста и кальцитонин-ген-регулирующего пептида у больных пруриго оказался более низким в сравнении с группой контроля (лица без патологии кожи). Это можно объяснить, с одной стороны, особенностями использованных тест-систем и невысоким уровнем их аналитической чувствительности. С другой стороны, по данным литературы, экспрессия данных маркеров является повышенной в биоптатах кожи больных пруриго, но не в сыворотке крови. В биоптатах же при этом наблюдается снижение плотности нервных волокон, обусловленное патогенетическими особенностями течения заболевания и нейропатией, вызываемой нанесением экскориаций, в связи с чем возможно предположить снижение высвобождения нейромедиаторов и патогенетически связанных с ними молекул (например, CGRP и VEGF-A) и их поступления в кровь. Однако данные предположения имеют свои ограничения, связанные с относительно небольшой выборкой больных пруриго (30 человек основной группы). Для получения дальнейших предположений и выводов требуются дополнительные исследования.

В исследовании уровня биомаркеров крови у пациентов с КПЛ использовали 41 образец крови, полученный от пациентов с КПЛ (35 женщин, 6 мужчин, средний возраст 60,6±12,2 года); 21 образец крови, полученный от пациентов с сочетанным поражением КПЛ кожи и СОПР (1-я группа); 20 образцов крови, полученных от пациентов с изолированным КПЛ СОПР (экссудативно-гиперемическая и эрозивно-язвенная формы, 2-я группа); 17 образцов крови, полученных от здоровых добровольцев (группа контроля). Уровень VEGF-A (M±σ) в крови пациентов 1-й группы (70,4±69,0 пг/мг) и 2-й группы (53,8±34,6 пг/мл) был ниже по сравнению с таковым в группе контроля (111,7±109,4 пг/мл), при этом во 2-й группе различие было статистически значимым (p<0,05) в отличие от 1-й группы (p<0,2) (рис. 3).

Рис. 3. Уровень VEGF-A в крови пациентов с КПЛ 1-й, 2-й групп и здоровых.

Уровень CGRP (M±σ) в крови пациентов1-й группы (52,5±43,4 пг/мл) и 2-й группы (44,6±38,8 пг/мл) был также ниже по сравнению с группой контроля (81,4±32,3 пг/мл); 1-я группа — p<0,07, 2-я группа — p<0,01 (статистически значимое различие) (рис. 4).

Рис. 4. Уровень CGRP в крови пациентов с КПЛ 1-й, 2-й групп и здоровых.

Уровень VIP (M±σ) в крови пациентов 1-й группы (1,46±,38 пг/мл) и 2-й группы (1,28±0,93 пг/мл) был также ниже по сравнению с группой контроля (0,93±0,48 пг/мл); 1-я группа — p<0,1, 2-я группа — p<0,2 (рис. 5).

Рис. 5. Уровень VIP в крови пациентов с КПЛ 1-й, 2-й групп и здоровых.

Таким образом, в результате исследования установлено статистически достоверное снижение уровня биомаркеров VEGF-A и CGRP у пациентов с КПЛ и изолированным поражением СОПР (2-я группа) по сравнению с группой контроля. Данное обстоятельство свидетельствует об участии биомаркеров в патогенезе КПЛ СОПР и может быть обусловлено системным нарушением ангиогенеза и обмена нейромедиаторов, модулирующим и поддерживающим каскад иммунологических событий, которые в конечном счете приводят к развитию хронического воспаления СОПР. Показатели у пациентов с поражением кожи и СОПР (1-я группа) достоверно от таковых группы контроля не отличались, что могло быть связано с небольшим числом наблюдений.

С целью выполнения задачи 3 произведен набор биоматериала от 88 пациентов с псориазом для определения уровней биомаркеров в сыворотке крови. Пациенты были разделены на три группы в зависимости от тяжести кожного процесса, проводимой терапии и наличия жалоб на зуд: 1-я группа — пациенты с экстремально тяжелым псориазом (n=30), 2-я группа — пациенты с коморбидными патологиями и зудящим псориазом (n=30), 3-я группа — группа сравнения (незудящий псориаз): пациенты со среднетяжелой степенью тяжести, получающие стандартные методы терапии (n=28). У всех пациентов с псориазом методом ИФА определяли содержание DEFb2/hBD-2, LCN2, sVAP-1 и NPY в соответствии с инструкциями производителя.

Уровень DEFb2/hBD-2 в крови у пациентов 1-й группы (3982±663 пг/мл) и 2-й группы (5578±449 пг/мл) превышает таковой в группе сравнения (1245±803 пг/мл) соответственно на 2737 пг/мл (p<0,001) и 4333 пг/мл (p<0,001). Таким образом, самый высокий уровень показателя отмечен у больных 2-й группы (зудящий псориаз). На 2-м месте — тяжелый псориаз, на 3-м месте — просто псориаз (группа сравнения) (рис. 6).

Рис. 6. Уровень бета-дефензина 2 у больных псориазом.

Уровень LCN2 в крови у пациентов 1-й группы (8,51±1,17 пг/мл) и 2-й группы (15,5±7,17 пг/мл) превышает таковой в группе сравнения (5,19±1,11 пг/мл) на 3,32 пг/мл (p=0,011) и 10,36 пг/мл (p<0,001) соответственно. Разница среднего показателя между 2-й и 1-й группами составляет 7,03 пг/мл (p<0,001). Таким образом, самый высокий уровень показателя отмечен у больных 2-й группы (зудящий псориаз). На 2-м месте — тяжелый псориаз, на 3-м месте — просто псориаз (группа сравнения) (рис. 7).

Рис. 7. Уровень липокалина 2 у больных псориазом.

Уровень sVAP-1 в крови у пациентов 1-й группы (434±66,4 пг/мл) и 2-й группы (689±205 пг/мл) превышает таковой в группе сравнения (214±38,3 пг/мл) на 220 пг/мл (p=0,011) и 475 пг/мл (p<0,001) соответственно. Разница среднего показателя между пациентами 2-й и 1-й групп составляет 255 пг/мл (p<0,001). Таким образом, самый высокий уровень показателя отмечен у больных 2-й группы (зудящий псориаз). На 2-м месте — тяжелый псориаз, на 3-м месте — просто псориаз (группа сравнения) (рис. 8).

Рис. 8. Уровень растворимого сосудистого адгезивного белка-1 у больных псориазом.

Уровень NPY в крови у пациентов 1-й группы (141±35,3 пг/мл) и 2-й группы (59,3±14,7 пг/мл) ниже, чем в группе сравнения (573±837 пг/мл), на 433 пг/мл (p=0,002) и 514 пг/мл (p<0,001) соответственно. Таким образом, у больных с зудящим псориазом уровень данного показателя ниже по сравнению с другими группами (рис. 9).

Рис. 9. Уровень нейропептида Y у больных псориазом.

В результате исследования биомаркеров DEFb2/hBD-2, LCN2 и sVAP-1 выявлены однонаправленные изменения, заключающиеся в том, что наиболее высокие уровни этих маркеров обнаруживали в крови пациентов с зудящим псориазом по сравнению с пациентами с тяжелым псориазом и псориазом без зуда. При этом уровни данных показателей в группах больных с тяжелым и зудящим псориазом были значительно выше нормы. Напротив, уровень NPY в крови пациентов с зудящим псориазом по сравнению с пациентами с тяжелым псориазом и псориазом без зуда оказался достоверно сниженным. Данный показатель был существенно ниже нормы у пациентов с тяжелым и зудящим псориазом. Обнаруженные достоверные изменения изученных показателей свидетельствуют о том, что отобранные для исследования биомолекулы, безусловно, принимают участие в патогенезе развития зуда при псориазе и, возможно, могут являться потенциальными терапевтическими мишенями для нивелирования симптома зуда при псориазе.

Заключение

По результатам проведенного исследования можно сделать следующие выводы:

— установлены достоверно более низкие уровни CGRP и VEGF-А в крови пациентов с пруриго по сравнению с группой контроля (лица без патологии кожи), что может указывать на роль данных биомаркеров в патогенезе заболевания;

— установлено статистически достоверное снижение уровня биомаркеров CGRP и VEGF-A у пациентов с КПЛ и изолированным поражением СОПР по сравнению с группой контроля. Данное обстоятельство свидетельствует об участии этих биомаркеров в патогенезе КПЛ СОПР и может быть обусловлено системным нарушением ангиогенеза и обмена нейромедиаторов, модулирующим и поддерживающим каскад иммунологических событий, которые в конечном счете приводят к развитию хронического воспаления СОПР;

— выявлены однонаправленные изменения уровней биомаркеров DEFb2/hBD-2, LCN2 и sVAP-1 у пациентов с псориазом, заключающиеся в том, что наиболее высокие уровни данных маркеров обнаруживали в крови пациентов с зудящим псориазом по сравнению с пациентами с тяжелым псориазом и с псориазом без зуда; напротив, уровень NPY в крови пациентов с зудящим псориазом по сравнению с пациентами с тяжелым псориазом и псориазом без зуда оказался достоверно сниженным; достоверные изменения изученных показателей свидетельствуют о том, что отобранные для исследования биомолекулы принимают участие в патогенезе развития зуда при псориазе и, возможно, могут являться потенциальными терапевтическими мишенями для нивелирования симптома зуда при псориазе.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — С.И. Артемьева, А.Я. Атабиева, С.И. Бобко

Сбор и обработка материала — С.И. Артемьева, А.Я. Атабиева, С.И. Бобко, М.А. Смердова

Статистическая обработка данных — С.И. Артемьева, А.Я. Атабиева, С.И. Бобко

Написание текста — С.И. Артемьева, А.Я. Атабиева, С.И. Бобко

Редактирование — С.И. Артемьева, А.Я. Атабиева, С.И. Бобко

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.


*Работа проводится в рамках выполнения темы НИР «Диагностика, лечение, тактика ведения пациентов с заболеваниями кожи и подкожно-жировой клетчатки, новообразованиями кожи. Внедрение полученных результатов в московское здравоохранение» (этап 2, промежуточный). Программа Департамента здравоохранения Москвы «Научное обеспечение столичного здравоохранения» на 2020–2022 годы.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо со ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail



Мы используем файлы cооkies для улучшения работы сайта. Оставаясь на нашем сайте, вы соглашаетесь с условиями использования файлов cооkies. Чтобы ознакомиться с нашими Положениями о конфиденциальности и об использовании файлов cookie, нажмите здесь.